Immunologie als basis van de psychiatrische behandeling?

Als diëtiste begint gezondheid voor mij uiteraard bij voeding en levensstijl.
Wat echter nog niet is doorgedrongen tot de algemene kennis, is de mate waarin voeding en fysieke gezondheid ons mentaal welzijn kunnen beïnvloeden.
We kunnen stellen dat ons lichaam zich vrijwel continu in penibele situaties bevindt.
We hebben een punt bereikt in de collectieve evolutie waarop onze gezondheid en toegenomen levensverwachting meer en meer de consequenties beginnen te ondervinden van onze levensstijl. We zijn sedentair terwijl we gemaakt zijn om te bewegen, we consumeren voedingsmiddelen die ons lichaam niet herkent en we stellen ons bloot aan omgevingsfactoren die een aanslag zijn op elke cel in ons lichaam. Dit leidt tot een inwendig milieu dat een constante strijd voert omdat het gebukt gaat onder bergen zowel fysieke als emotionele stress.
Het evolutionaire antwoord hierop is niet anders dan 50 000 jaar geleden: inflammatie.
De meest slopende variant, namelijk chronische inflammatie, wordt beschreven als de onderliggende oorzaak van vrijwel elke chronische aandoening, van obesitas, hart- en vaatziekten en diabetes tot degeneratieve ziekten zoals dementie, maar ook depressie en kanker.
Recent wetenschappelijk onderzoek schrijft niet alleen chronische fysieke klachten, maar ook psychiatrische klachten toe aan de hiervoor genoemde ‘chronische inflammatie’.1,2
Tijd dus, om eens te zoeken in de literatuur welk effect onze fysieke gezondheid heeft op ons mentaal welbevinden. Dit leidt ons af van de huidige benadering waarbij medicatie en psychologische begeleiding centraal staat en kan dus nieuwe perspectieven bieden.De relatie tussen depressie en inflammatie is zo dwingend, dat onderzoekers zich voor het behandelen van depressie meer en meer focussen op het gebruik van medicatie die de immuniteit beïnvloedt.3,4
In dit denkmodel is depressie voor alle duidelijkheid een symptoom, geen ziekte. Het is een symptoom, vergelijkbaar met koorts, dat slechts vage aanwijzingen geeft over de onderliggende oorzaak.Aangezien de hypothese van een serotoninetekort als oorzaak van depressie al lang onder vuur ligt, is het interessant om dieper te graven en naar oplossingen te zoeken in plaats van symptomen te bestrijden zonder genezing te bewerkstelligen.5,6,7,8,9
We belanden zodoende aan bij het concept van psychoneuroimmunologie, dat in deze setting veelbelovend lijkt.10,11
Dit nieuwe model onthult de connectie tussen verschillende systemen in het lichaam: de darm, de hersenen en het immuunsysteem.
Het psychiatrische onderzoeksveld weet al bijna 100 jaar dat het immuunsysteem een rol speelt bij het ontstaan van depressie. Recente technologische ontwikkelingen en grotere, lange termijnstudies echter, onthullen pas nu echt duidelijk de impact van de relatie tussen immuniteit, inflammatie, darmflora en mentale gezondheid.12
Minder technisch: dit wil zeggen dat ons mentaal welbevinden in sterke mate te beïnvloeden is door onze lichamelijke gezondheid…
Om deze link verder te begrijpen, moeten we op cellulair niveau naar het lichaam gaan kijken. Het begint namelijk, zoals Hippocrates ±2500 jaar geleden al zei, in de darmen.

Darmecologie
Sinds het Human Genome Project in 2002, waarin wetenschappers ontdekten dat de mens bestaat uit een blauwdruk van een schamele 23 000 genen die zeker niet het hele verhaal vertellen, is men verder gaan zoeken naar wat ons effectief ziek of gezond maakt.
Sindsdien neemt de kennis rond ons microbioom exponentieel toe. Voorlopig schat men dat er zo’n 300 triljoen bacteriën in onze dikke darm leven en ongeveer 100 triljoen op onze huid.
Het menselijk lichaam telt 5000 triljoen cellen, met gemiddeld 100 mitochondria per cel. Deze mitochondria zijn kleine structuren binnen al onze cellen (uitgenomen rode bloedcellen) die chemische energie produceren onder de vorm van adenosine trifosfaat (ATP). Ze hebben hun eigen DNA en men gaat er momenteel vanuit dat deze afstammen van oeroude, zogenaamde Proteobacteriën.
Met andere woorden, dit waren ooit levende eencellige organismen, die uiteindelijk een vaste thuis gevonden hebben in onze cellen. De mitochondria worden beschouwd als de derde dimensie van onze microflora. Ze hebben ook een unieke relatie met het microbioom in onze darmen.
Gezien hun bacteriële origine, zijn er zo’n 5400 triljoen intracellulaire “bacteriën”, wat het tienvoud is van de darm- en huidbacteriën.
Deze twee miljoen unieke bacteriële genen, doen onze 23 000 puur menselijke genen verbleken. Men gebruikt hierbij terecht de term ‘holobiont’: we zijn allen een levend collectief van bacteriën in en rondom ons, “meta-organismen”, wat de grenzen van ons mens-zijn wat doet vervagen.13
Deze intestinale microflora heeft tal van functies, waaronder vitaminen en andere voedingsstoffen aanmaken, helpen bij het verteren van voedingsmiddelen en voorkomen dat we zwaarlijvig worden. De goede bacteriën kunnen het lichaam ook in harmonie houden door de productie van cortisol en adrenaline te reguleren – twee hormonen die geassocieerd zijn met stress en die roofbouw plegen op het lichaam als ze continu aanwezig zijn.14
In 2008 werd het Human Microbiome Project gelanceerd. Dit project heeft tot doel om de micro-organismen in ons lichaam in kaart te brengen. Het heeft ook ons idee omgegooid wat betreft de lokalisatie van ons immuunsysteem en de basis van mentale gezondheid in het lichaam.
Zowat 80% van ons immuunsysteem lokaliseert zich in de darm; dit wordt het gut-associated lymphatic tissue (GALT) genoemd.
Waarom bevindt ons immuunsysteem zich in de darmen? De darmwand is de grens met de buitenwereld. Dit betekent dat, afgezien van onze huid, het de plek is waar we het meeste kans hebben om onbekende organismen en mogelijks indringers te moeten bevechten.
Dit is geen alleenstaand systeem. Het communiceert continu met elke andere immuuncel in ons lichaam. Als ons immuunsysteem een potentieel schadelijke stof ontdekt in de darm, waarschuwt het de rest van het immuunsysteem om op zijn hoede te zijn en mogelijks in de aanval te gaan. Dit is waarom voedingskeuzes zo belangrijk zijn voor de gezondheid van ons immuunsysteem en bijgevolg ook de gezondheid van ons brein. Het verkeerde voedsel kan vanuit dit denkbeeld een rampscenario op gang brengen, terwijl de juiste voedingsmiddelen als een soort verzekering voor de gezondheid had kunnen dienen.15
De complexiteit van de relatie tussen het microbioom en onze gezondheid volledig uit de doeken doen, zou ons te ver leiden, maar het kan wel de reden zijn waarom het zelden gediagnosticeerd wordt als dusdanig. Daarbij komt uiteraard de relatieve onbekendheid van dit nog jonge onderzoeksveld.

Wanneer het mis gaat
Ons spijsverteringsstelsel, van de mond tot de anus, is bedekt met een laag epitheelcellen. Deze laag heeft drie functies. Vooreerst zorgt het voor de gespecialiseerde absorptie van nutriënten. Het voorkomt ook dat potentieel schadelijke stoffen, chemicaliën en externe organismen binnendringen in de bloedbaan. Tot slot is het de thuis van gespecialiseerde cellen die patrouilleren en mogelijke indringers laten opruimen door het immuunsysteem.
De connectie tussen de verschillende darmcellen, tight junctions genaamd, kan onder invloed van endotoxcines (cf. infra), geproduceerd door pathogene darmflora, beschadigd raken.
Aangezien deze barrière een belangrijke afweer vormt tegen potentiële stressoren voor het immuunsysteem, heeft de gezondheid van de darm een zeer belangrijke impact op de mate van inflammatie in het lichaam.
Wanneer deze barrière beschadigd is, zullen zaken als onverteerde voedseldeeltjes, afvalstoffen en bacteriën hun weg vinden naar de bloedbaan.
Zoals een Belgisch onderzoek oppert:
“Er is nu bewijs dat klinische depressie vergezeld wordt van een activatie het immuunsysteem en dat pro-inflammatoire cytokines en lipopolysaccharides depressieve symptomen kunnen veroorzaken. De resultaten tonen dat dysfunctie van de intestinale barrière, gekarakteriseerd door een toename van de hoeveelheid gram-negatieve bacteriën in de darm, een rol spelen in de inflammatoire pathofysiologie van depressie. Men stelt dat bij patiënten, gediagnosticeerd met klinische depressie, moet nagegaan worden (d.m.v. IgM en IgA waarden) of zij lijden aan leaky gut en dienen vervolgens aldus behandeld te worden voor deze aandoening.”16

 

 Toxineproducerende bacteriën
Lipopolysacchariden (LPS) zijn om en bij de grootste biologische bedreigingen voor onze gezondheid. Ze zetten inflammatie in het lichaam “aan”, net zoals we het licht aanzetten. LPS is een combinatie van vetten en suiker en wordt gevonden op het buitenste membraan van bepaalde bacteriën die van nature huizen in de darm en zo’n 50-70% van de intestinale flora uitmaken. LPS beschermt hen en zorgt ervoor dat ze niet verteerd worden door galzouten afkomstig uit de galblaas. LPS wordt niet verondersteld van doorheen de darmwand te reizen en in het bloed terecht te komen. Als deze darmwand echter doorlaatbaar wordt en men lijdt aan leaky gut, is dit het gevolg.
Deze LPS worden ook wel endotoxines genoemd; een toxine dat van binnenuit komt.
Het toxine is zo sterk dat het in het onderzoeksveld gebruikt wordt om inflammatie in dieren te bestuderen. Op deze manier wordt onderzoek gedaan naar inflammatoire darmziekten, diabetes, lupus, rheumatoïde artritis, multiple sclerose, depressie, Parkinson, Alzheimzer en autisme. In een gezond individu, wiens darmwand intact is, kan LPS niet uit de darm migreren naar de bloedbaan. Deze wand is echter maar 1 cel dik. Wanneer de wand beschadigd raakt en de tight junctions doorlaatbaar worden, slaagt LPS erin om in de circulatie terecht te komen. Hier wordt het opgemerkt door het immuunsysteem en veroorzaakt het inflammatie in het lichaam.
Aangezien ontstekingsmarkers in het bloed correleren met depressie en LPS de productie van deze ontstekingsstimulerende stoffen verhoogt, concludeert men dat LPS een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van depressie. Nog frappanter, is de notie dat LPS niet alleen de doorlaatbaarheid van de darmwand compromitteert, maar ook doorheen de bloed-hersenbarrière kan migreren. Dit heeft tot gevolg dat de pro-inflammatoire boodschap tot daar wordt uitgedragen.17,18
Hetzelfde hierboven geciteerde Belgische onderzoeksteam, formuleerde ook dat er een significante toename is van de antilichamen tegen LPS in het bloed bij individuen met klinische depressie. Ze vermelden ook dat depressie interessant genoeg vrijwel altijd gepaard gaat met gastro-intestinale klachten.
Microflora, stress en paniekaanvallen
Het idee dat psychische stress afkomstig kan zijn uit de darmen, werd voor het eerst bestudeerd bij zogenaamde steriele muizen. In deze setting kan men de gevolgen van de afwezigheid van bepaalde bacteriestammen -en eventuele veranderingen bij het blootstellen eraan, bestuderen.
In 2004 vond men de eerste aanwijzingen met betrekking tot tweerichtingsverkeer tussen het brein en de darmen. Men toonde aan dat steriele muizen een dramatisch hoge stressrespons vertonen. Men mat hiervoor de hersengolven en de (sterk gestegen) stresshormonen.
Deze respons kon geneutraliseerd worden door de muizen een bacteriestam genaamd Bifidobacterium infantis te geven. Een pathogene stam, hier E. coli, versterkte de stressrepons.19
In 2010 vonden gastro-enteroloog Dr. Stephen Collins en zijn collega’s van McMaster University in Canada dat een andere bacteriestam, namelijk bifidobacterium longum, gegeven kon worden als probioticum om angst- en paniekaanvallen te behandelen bij muizen met chronische colitis. Hiermee werd de link gelegd tussen de inflammatoire darmaandoening en ogenschijnlijk ongerelateerde psychische gevolgen.
De gedragsverandering van de muizen was zo frappant, dat het team een vervolgonderzoek deed om de effecten van bacteriën op het brein te bestuderen. De bevindingen strookten met de initiële conclusies; door de darmflora te manipuleren kon men het gedrag van de muizen beïnvloeden.20
De belangrijkste ontdekkingen stammen uit onderzoeken waarbij men werkt met fecale transplantaties. Hierbij verandert men de samenstelling van de darmflora door muizen berekende hoeveelheden faeces met een bepaald bacterieel profiel van andere muizen toe te dienen.
Men concludeerde dat een angstige muis hetzelfde gedrag begon te vertonen van een veel minder angstige muis, als ze de darmflora van de laatste toegediend kreeg. 21
Kunnen we deze bevindingen echter doortrekken naar de gezondheid van de mens?
In 2014 beschreef het departement van Gastro-enterologie en Hepathologie in Texas dat het risico
op het ontwikkelen van hepatische encephalopathie1 (HEP) significant lager was bij proefpersonen die een cocktail van probiotica namen gedurende drie maand, in vergelijking met de controlegroep.22 Antibiotica zijn gelinkt aan acute psychose.23,24
Los van de genetische predispositie, wordt een abnormale samenstelling van de darmflora ook gelinkt aan autisme.25,26,27

 

Depressie als vermomming
Er zijn in het lichaam nog enkele verdachten die zich kunnen manifesteren als een psychiatrische aandoening.
Een te traag functionerende schildklier, ook wel hypothyroïdie genaamd en een chronisch schommelende bloedsuiker, zijn twee zaken die, als ze al gediagnosticeerd worden, zelden gelinkt worden aan psychisch onbehagen.
De link tussen initieel “symptoomloze” autoimmuun thyroïditis en depressie werd voor het eerst gelegd in 1982 door Dr. Mark S. Gold.28 Recenter onderzoek, gepubliceerd in de European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience stelt:
 “Onze studie bewijst dat er een sterke link is tussen de waarden van schildklier antilichamen in het lichaam, dewelke beschouwd worden als manier om autoimmuun thyroïditis te diagnosticeren, en uni- of bipolaire depressie.”29
Dit zijn geen tests die courant gedaan worden wanneer men het bloed laat controleren door de huisarts. De waarden van de vrije hormonen in het bloed, die niet gebonden zijn aan eiwitten, blijven daardoor veelal onbekend . Schildklierproblemen blijven om die reden vaak ongediagnosticeerd, waarna er medicatie voorgeschreven wordt om bijvoorbeeld de (wel zichtbare) prediabetes, depressie of “laag functionerende schilklier” te beredderen.
Het immuunsysteem blijft aldus onaangeroerd en heeft vrij spel om de schildklier en de rest van het lichaam blijvende schade te berokkenen.
De schildklierwerking heeft een invasieve invloed op het algemeen welbevinden, omdat het een klier is die veel meer doet dan hormonen produceren. De schildklier communiceert op zeer intensief niveau tussen de hersenen, hormonen en de ontvangende cellen, meer bepaald de mitochondria, energiecentrales van de cel die over hun eigen DNA beschikken.
Door de sterke connectie met de mitochondria, kan een schildklierprobleem tot allerhande symptomen leiden, variërend van gebrekkige concentratie, vermoeidheid, slapeloosheid, prikkelbaarheid, angst,…
De schildklier is als de spreekwoordelijke kanarie in een koolmijn. Het is het meest kwetsbare orgaan dat als eerste de gevolgen ondervindt van onze levensstijl en hoewel de gevolgen niet meteen zichtbaar zijn, is het in de tussentijd wel te merken aan bijvoorbeeld humeurschommelingen en continue vermoeidheid.
Daar bovenop is de werkzaamheid van de schildklier onderhevig aan cortisol, een stresshormoon dat geproduceerd wordt door de bijnieren. De bijnieren echter ook gaan bespreken, zou ons te ver leiden.
We concluderen dat de schildklier ondersteunen is een niet te onderschatten oefening is binnen de psychiatrische geneeskunde. Het begint met het immuunsysteem te ondersteunen zodat dit stopt met de lichaamseigen weefsels aan te vallen en af te breken. Een andere reden om in dit straatje te beginnen, is omdat het het risico op andere autoimmuunaandoeningen zoals artritis, lupus en MS, sterk doet afnemen.
De uitdaging is determineren hoeveel stress en inflammatie het lichaam kan ondergaan vooraleer er onherroepelijke schade is aangericht. Het is moeilijk om te voorspellen wiens lichaam op welke manier reageert en het volledige plaatje rond immuniteit en mentale gezondheid samen puzzelen is geen sinecure, maar absoluut haalbaar. Men moet enkel weten waar te beginnen zoeken.
We kunnen stellen dat de huidige benadering in de psychiatrie -en gezondheidszorg in het algemeen, te vergelijken is met het proberen kweken van prachtige bloemen op uitgedroogde planten in een schrale grond.
Het moderne antwoord op psychiatrische klachten is symptomatisch behandelen, maar dit mist, ondanks alle moeite, nog steeds de wortels van het probleem.
Men wordt te vaak gedegradeerd tot een lijst van klachten die aangepakt moeten worden, maar wat als de klachten niet enkel mentaal zijn en in belangrijke mate beïnvloedt kunnen worden door te focussen op de fysieke gezondheid? Het is een niet te onderschatten risicofactor, die, waar het nu supplementair lijkt, deel zou moeten uitmaken van het primair behandelplan.
Er valt, zowel voor plant als mens, veel te zeggen voor een goede voedingsbodem, tot rust laten komen van de wortels en voldoende water en zonlicht. Een holistische benadering dus, waarbij men niet enkel focust op het psychiatrische deel. Dat zou ons alvast een stap dichter brengen bij de notie van humane psychiatrie.
Hoewel het verhaal uiteraard veel langer is en hier geen ruimte is voor een concreet plan van aanpak, kan dit pleidooi alvast een brug beginnen vormen tussen de somageneeskunde en psychegeneeskunde. Onze kennis over dit vakgebied is nog relatief beperkt, maar biedt ongetwijfeld veel hoop en perspectieven voor de toekomstige psychiatrische behandeling.
Ik wil dan ook graag afsluiten met een citaat van een bekende Amerikaanse psychiater, die de holistische werkwijze hoog in het vaandel draagt en op die manier, net zoals haar vele collega’s in dit veld, geweldige resultaten haalt bij haar patiënten:
“Om echte genezing te bereiken en aan efficiënte interventie te doen, moeten we er elke dag voor zorgen dat ons lichaam het signaal krijgt dat het niet aangevallen wordt, niet in gevaar is, goed gevoed wordt, ondersteund is en kalm.” – Kelly Brogan, MD

 

Bronnen

1 A.H. Miller et al., “Inflammation and Its Discontents: The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression”, Biol Psychiatry 65, nr. 9 (1 mei, 2009): 732-41.
2 R. Dantze et al., “From Inflammation of Sickness and Depression: When the Immune System Subjugates The Brain”, Nat Rev Neurosci, 9, no. 1 (januari 2008): 46-56.
3 O. Köhler et al., “Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depression, Depressive Symptoms, and Adverse Effects: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials,”JAMA Psychiatry 71, nr. 12 (1 december 2014): 1381-91.
4 P. Bercik et al., “Chronic Gastrointestinal Inflammation Induces Anxcietylike Behavior and Alters Central nervous System Biochemistry in Mice”, Gastroenterology 139, nr. 6 (december 2010): 2102-112.
5 K.S. Lam et al., Neurochemical Correlates of Autistic Disorder: A Review of the Literature”, Res Dev Disabil 27 (2006): 254-89.
6 A. Abi-Dargham et al., “The Role of Serotonin in the Pathophysiology and Treatment of Schizophrenia”, J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 9 (1997): 1-17.
7 Paul W. Andrews et al., “Is Serotonin an Upper or a Downer? The Evolution of the Serotonergic System and Its Role in Depression and the Antidepressant Response”, Neuroscience & Behavioral Reviews 51 (april 2015): 164-
88.
8 “Depression, It’s Not Your Serotonin”, januari 2015, http://kellybroganmd.com/article/depression-serotonin/.
9 J.R. Lacasse & J. Leo, “Serotonin and Depression: A disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature”, PLoS Med 2, Nr. 12 (8 november 2005): e392.
10 E. Haroon et al., “Psychoneuroimmunology Meets Neuropsychopharmacology: “Translational Implications of the Impact of Inflammation on Behavior”, Neuropsychopharmacology 37, nr. 1 (januari 2012): 137-62.
11 Norbert Müller, “Immunology of Major Depression”, Neuroimmunomodulation 21, nr. 2-3 (2014): 123-30.
12 S.M. Gibney & H.A. Drexhage, “Evidence for a Dysregulated Immune System in the Etiology of Psychiatric Disorders”, J Neuroimmune Pharmacol 8, Nr. 4 (september 2013): 900-920.
13 K. Brogan,”A Mind of Your Own”, Harper Wave (2016): 78-79.
14 T.G. Dinan and J. F. Cryan, “Regulation of the Stress Response by the Gut Microbiota: Implications for Psychoneuroendocrinology”, Psychoneuroendocrinology 37, nr. 9 (september 2012): 1369-78.
15 P.A. Smith “Can the Bacteria in Your Gut Explain Your Mood?” New York Times magazine, 23 juni, 2015, www.nytimes.com/2015/06/28/magazine/can-the-bacteria-in-your-gut-explain-your-mood.html?smid=fb=nytimes&smtyp=cur&_r=1.
16 M. Maes et al., “the Gut-brain Barrier in Major Depression: Intestinal Muscosal Dysfunction with an Increased Translocation of LPS from gram Negative Enterobacteria (Leaky Gut) Plays a Role in the Inflammatory Pathophysiology of Depression”, Neuro Endocrinol Lett 29, nr. 1 (februari 2008): 117-24.
17 Y. Gao et al., “Depression as a Risk Factor for Dementia and Mild Cognitive Impairment: a Meta-analysis of Longitudinal Studies”, Int J Geriatr Psychiatry 28, nr. 5 (mei 2013): 441-49.
18 A. C. Bested et al., “Intestinal Microbiota, Probiotics and Mental Health: from Metchnikoff to Modern Advances: Part II-Contemporary Contextual Research”, Gut Pathog 5, nr. 1 (14 maart, 2013): 3.
19 S. Nobuyuki et al., “Postnatal Microbial Colonization Programs the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal System for Stress Response in Mice”, J Physiol 558, nr. 1 (juli 2004): 263-275.
20 G.D. Palma et al., “The Microbiota-gut-brain exis in Gastrointestinal Disorders: Stressed Bugs, Stressed Brain or Both?, J Physiol 592, nr. 14 (15 juli 2014): 2989-2997.
21 P. Berick et al., “The intestinal Microbiota Affect Central Levels of Brai-derived Neurotropic Factor and Behavior in Mice”, Gastroenterology 141, nr. 2 (14 augustus 2011): 599-609.
22 D.W. Victor & E.M.M. Quigley, “Hepatic Encephalopathy involves interactions among the microbiota, gut, brain.”, Clin Gastroenterol Hepatol 12, nr. 6 (juni 2014): 1009-1011.
23 H. Sternbach & R. State, “Antibiotics: Neuropsychiatric Effects and Psychotropic Interactions”, Harv Rev Psychiatry, nr. 5 (november 1997): 214-226.
24 S. Medi, “Antibiotic-induced Psychosis: A Link to D-alanine?”, Med Hypotheses 75, nr.6 (december 2010): 676-677.
25 S.M. Finegold et al., “Microbiology of Regressive Autism”, Anaerobe 18, nr. 2 (april 2012): 260-262.
26 L. Wang et al., “Low Relative Abundances of the Mycolytic Bacterium Akkermansia Muciniphila and Bifidobacterium Spp. in Feces of Children With Autism.”, Appl Environ Microbiol 77, nr. 18 (september 2011): 6718-6721.
27 M.D. Angelis et al., “Fecal Microbiota and Metabolome of Children With Autism and Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified”, PloS One 8, nr. 10 (9 oktober 2013).
28 M.S. Gold, A.L. Pottash & I. Extein, “”Symptomless” Autoimmune Thyroiditis in Depression”, Psychiatry Res 6, nr. 3 (juni 1982): 261-9.
29 D. Degner et al., “Associatio between Autoimmune Thyroiditis and Depressive Disorder in Psychiatric Outpatients”, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 265, nr.1 (februari 2015): 67-72.